Il processo mediante il quale una cellula può uccidersi è chiamato morte cellulare programmata (PCD). Questo meccanismo ha diverse varietà e svolge un ruolo importante nella fisiologia di vari organismi, in particolare quelli multicellulari. La forma più comune e ben studiata di CHF è l'apoptosi.
Cos'è l'apoptosi
L'apoptosi è un processo fisiologico controllato di autodistruzione cellulare, caratterizzato dalla graduale distruzione e frammentazione del suo contenuto con formazione di vescicole di membrana (corpi apoptotici), che vengono successivamente assorbite dai fagociti. Questo meccanismo genetico viene attivato sotto l'influenza di determinati fattori interni o esterni.
Con questa variante di morte, il contenuto cellulare non va oltre la membrana e non provoca infiammazione. La disregolazione dell'apoptosi porta a gravi patologie come la divisione cellulare incontrollata o la degenerazione dei tessuti.
L'apoptosi è solo una delle numerose forme di morte cellulare programmata (PCD), quindi è un errore identificare questi concetti. Al famosoi tipi di autodistruzione cellulare includono anche la catastrofe mitotica, l'autofagia e la necrosi programmata. Altri meccanismi di PCG non sono stati ancora studiati.
Cause dell'apoptosi cellulare
Il motivo per innescare il meccanismo della morte cellulare programmata può essere sia processi fisiologici naturali che cambiamenti patologici causati da difetti interni o esposizione a fattori avversi esterni.
Normalmente, l'apoptosi riequilibra il processo di divisione cellulare, regolandone il numero e favorendo il rinnovamento dei tessuti. In questo caso, la causa dell'HGC sono alcuni segnali che fanno parte del sistema di controllo dell'omeostasi. Con l'aiuto dell'apoptosi, le cellule usa e getta o le cellule che hanno svolto la loro funzione vengono distrutte. Pertanto, l'aumento del contenuto di leucociti, neutrofili e altri elementi dell'immunità cellulare dopo la fine della lotta contro l'infezione viene eliminato proprio a causa dell'apoptosi.
La morte programmata fa parte del ciclo fisiologico dei sistemi riproduttivi. L'apoptosi è coinvolta nel processo di oogenesi e contribuisce anche alla morte dell'uovo in assenza di fecondazione.
Un classico esempio del coinvolgimento dell'apoptosi cellulare nel ciclo vitale dei sistemi vegetativi è la caduta delle foglie in autunno. Il termine stesso deriva dalla parola greca apoptosis, che letteralmente si traduce come "cadere".
L'apoptosi gioca un ruolo importante nell'embriogenesi e nell'ontogenesi, quando i tessuti cambiano nel corpo e alcuni organi si atrofizzano. Un esempio è la scomparsa delle membrane tra le dita degli arti di alcuni mammiferi o la morte della coda durante la metamorfosi.rane.
L'apoptosi può essere innescata dall'accumulo di alterazioni difettose nella cellula risultanti da mutazioni, invecchiamento o errori mitotici. Un ambiente sfavorevole (mancanza di nutrienti, carenza di ossigeno) e influenze esterne patologiche mediate da virus, batteri, tossine, ecc. possono essere la ragione del lancio di CHC Inoltre, se l'effetto dannoso è troppo intenso, la cellula non lo fa avere il tempo di eseguire il meccanismo dell'apoptosi e di conseguenza muore sviluppo del processo patologico - necrosi.
Cambiamenti morfologici e strutturali-biochimici nella cellula durante l'apoptosi
Il processo di apoptosi è caratterizzato da un certo insieme di cambiamenti morfologici, che possono essere osservati al microscopio in una preparazione tissutale in vitro.
Le caratteristiche principali dell'apoptosi cellulare includono:
- ricostruire il citoscheletro;
- contenuto della cella di tenuta;
- condensazione della cromatina;
- frammentazione del nucleo;
- riduzione del volume cellulare;
- increspatura del contorno della membrana;
- formazione di bolle sulla superficie cellulare,
- distruzione degli organelli.
Negli animali, questi processi culminano nella formazione di apoptociti, che possono essere inghiottiti sia dai macrofagi che dalle cellule dei tessuti vicini. Nelle piante non si verifica la formazione di corpi apoptotici e, dopo la degradazione del protoplasto, lo scheletro rimane inparete cellulare.
Oltre ai cambiamenti morfologici, l'apoptosi è accompagnata da una serie di riarrangiamenti a livello molecolare. Vi è un aumento delle attività di lipasi e nucleasi, che comportano la frammentazione della cromatina e di molte proteine. Il contenuto di cAMP aumenta notevolmente, la struttura della membrana cellulare cambia. Nelle cellule vegetali si osserva la formazione di vacuoli giganti.
In che cosa differisce l'apoptosi dalla necrosi
La principale differenza tra apoptosi e necrosi risiede nella causa della degradazione cellulare. Nel primo caso, la fonte della distruzione sono gli strumenti molecolari della cellula stessa, che operano sotto stretto controllo e richiedono il dispendio di energia di ATP. Con la necrosi, si verifica la cessazione passiva della vita a causa di effetti dannosi esterni.
L'apoptosi è un processo fisiologico naturale progettato in modo tale da non danneggiare le cellule circostanti. La necrosi è un fenomeno patologico incontrollato che si verifica a seguito di lesioni critiche. Pertanto, non sorprende che il meccanismo, la morfologia e le conseguenze dell'apoptosi e della necrosi siano per molti aspetti opposti. Tuttavia, ci sono anche dei punti in comune.
| Caratteristiche del processo | Apoptosi | Necrosi |
| volume cella | diminuisce | in aumento |
| integrità della membrana | mantenuto | violato |
| processo infiammatorio | mancante | si sviluppa |
| Energia ATP | in spesa | non utilizzato |
| frammentazione della cromatina | disponibile | presente |
| un forte calo della concentrazione di ATP | è | è |
| risultato del processo | fagocitosi | rilascio di contenuti nello spazio intercellulare |
In caso di danno, le cellule attivano il meccanismo della morte programmata, anche per prevenire lo sviluppo necrotico. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che esiste un' altra forma non patologica di necrosi, chiamata anche PCD.
Significato biologico dell'apoptosi
Nonostante il fatto che l'apoptosi porti alla morte cellulare, il suo ruolo nel mantenere il normale funzionamento dell'intero organismo è molto grande. Le seguenti funzioni fisiologiche vengono svolte grazie al meccanismo del PCG:
- mantenere un equilibrio tra proliferazione cellulare e morte;
- aggiornare tessuti e organi;
- eliminazione delle cellule difettose e "vecchie";
- protezione contro lo sviluppo di necrosi patogena;
- cambiamento di tessuti e organi durante l'embriogenesi e l'ontogenesi;
- rimuovere gli elementi non necessari che hanno svolto la loro funzione;
- eliminazione delle cellule indesiderate o pericolose per l'organismo (mutante, tumore, infettato da un virus);
- prevenzione delle infezioni.
Quindi, l'apoptosi è uno dei modi per mantenere l'omeostasi del tessuto cellulare.
Nelle piantel'apoptosi viene spesso attivata per bloccare la diffusione di agrobatteri parassiti che infettano i tessuti.
Stadi della morte cellulare
Ciò che accade a una cellula durante l'apoptosi è il risultato di una complessa catena di interazioni molecolari tra diversi enzimi. Le reazioni procedono a cascata, quando alcune proteine ne attivano altre, contribuendo allo sviluppo graduale dello scenario di morte. Questo processo può essere suddiviso in più fasi:
- Induzione.
- Attivazione di proteine proapoptotiche.
- Attivazione della caspase.
- Distruzione e ristrutturazione degli organelli cellulari.
- Formazione di apoptociti.
- Preparazione di frammenti cellulari per la fagocitosi.
La sintesi di tutti i componenti necessari per avviare, implementare e controllare ogni fase è basata sulla genetica, motivo per cui l'apoptosi è chiamata morte cellulare programmata. L'attivazione di questo processo è sotto lo stretto controllo dei sistemi di regolamentazione, inclusi vari inibitori del CHG.
Meccanismi molecolari dell'apoptosi cellulare
Lo sviluppo dell'apoptosi è determinato dall'azione combinata di due sistemi molecolari: induzione ed effettore. Il primo blocco è responsabile del lancio controllato dello ZGK. Comprende i cosiddetti recettori della morte, le proteasi Cys-Asp (caspasi), un certo numero di componenti mitocondriali e le proteine pro-apoptotiche. Tutti gli elementi della fase di induzione possono essere suddivisi in trigger (partecipano all'induzione) e modulatori che forniscono la trasduzione del segnale di morte.
Il sistema effettore è costituito da strumenti molecolari che assicurano la degradazione e la ristrutturazione dei componenti cellulari. La transizione tra la prima e la seconda fase avviene nella fase della cascata proteolitica della caspasi. È dovuto ai componenti del blocco effettore che la morte cellulare si verifica durante l'apoptosi.
Fattori di apoptosi
I cambiamenti strutturali-morfologici e biochimici durante l'apoptosi sono effettuati da un certo insieme di strumenti cellulari specializzati, tra i quali i più importanti sono caspasi, nucleasi e modificatori di membrana.
Le caspasi sono un gruppo di enzimi che tagliano i legami peptidici nei residui di asparagina, frammentando le proteine in grandi peptidi. Prima dell'inizio dell'apoptosi, sono presenti nella cellula in uno stato inattivo a causa degli inibitori. I principali bersagli delle caspasi sono le proteine nucleari.
Le nucleasi sono responsabili del taglio delle molecole di DNA. Particolarmente importante nello sviluppo dell'apoptosi è l'endonucleasi attiva CAD, che rompe le regioni della cromatina nelle regioni delle sequenze linker. Di conseguenza, si formano frammenti con una lunghezza di 120-180 coppie di nucleotidi. Il complesso effetto delle caspasi e nucleasi proteolitiche porta alla deformazione e alla frammentazione del nucleo.
Modificatori della membrana cellulare - rompono l'asimmetria dello strato bilipidico, trasformandolo in un bersaglio per le cellule fagocitiche.
Il ruolo chiave nello sviluppo dell'apoptosi spetta alle caspasi, che attivano gradualmente tutti i successivi meccanismi di degradazione e riarrangiamento morfologico.
Il ruolo della caspasi nel cellularemorte
La famiglia delle caspasi comprende 14 proteine. Alcuni di loro non sono coinvolti nell'apoptosi, mentre gli altri sono divisi in 2 gruppi: iniziatici (2, 8, 9, 10, 12) ed effettori (3, 6 e 7), che sono altrimenti chiamati caspasi di secondo livello. Tutte queste proteine sono sintetizzate come precursori - le procaspasi, attivate dalla scissione proteolitica, la cui essenza è il distacco del dominio N-terminale e la divisione della molecola rimanente in due parti, successivamente associate in dimeri e tetrameri.
Le caspasi degli iniziatori sono necessarie per attivare un gruppo effettore che mostra attività proteolitica contro varie proteine cellulari vitali. I substrati per caspasi di secondo livello includono:
- Enzimi di riparazione del DNA;
- inibitore della proteina p-53;
- poli-(ADP-ribosio)-polimerasi;
- inibitore della DNasi DFF (la distruzione di questa proteina porta all'attivazione dell'endonucleasi CAD), ecc.
Il numero totale di bersagli per le caspasi effettrici è superiore a 60 proteine.
L'inibizione dell'apoptosi cellulare è ancora possibile nella fase di attivazione delle procaspasi iniziatore. Una volta attivate le caspasi effettrici, il processo diventa irreversibile.
Vie di attivazione dell'apoptosi
La trasmissione del segnale per avviare l'apoptosi cellulare può essere effettuata in due modi: recettore (o esterno) e mitocondriale. Nel primo caso il processo viene attivato attraverso specifici recettori di morte che percepiscono segnali esterni, che sono proteine della famiglia del TNF (tumor necrosis factor) o ligandi di Fas posti in superficieT-killer.
Il recettore comprende 2 domini funzionali: uno transmembrana (progettato per legarsi al ligando) e un "dominio della morte" orientato all'interno della cellula, che induce l'apoptosi. Il meccanismo della via del recettore si basa sulla formazione di un complesso DISC che attiva le caspasi iniziatore 8 o 10.
L'assemblaggio inizia con l'interazione del dominio della morte con le proteine adattatrici intracellulari, che a loro volta legano le procaspasi iniziatore. Come parte del complesso, queste ultime vengono convertite in caspasi funzionalmente attive e innescano un'ulteriore cascata apoptotica.
Il meccanismo della via interna si basa sull'attivazione della cascata proteolitica da parte di specifiche proteine mitocondriali, il cui rilascio è controllato da segnali intracellulari. Il rilascio dei componenti degli organelli avviene attraverso la formazione di enormi pori.
Cytochrome c gioca un ruolo speciale nel lancio. Una volta nel citoplasma, questo componente della catena di elettrotrasporto si lega alla proteina Apaf1 (un fattore attivante la proteasi apoptotica), che porta all'attivazione di quest'ultima. Apaf1 è quindi legato dalle procaspasi 9 dell'iniziatore, che innescano l'apoptosi mediante un meccanismo a cascata.
Il controllo della via interna è svolto da uno speciale gruppo di proteine della famiglia Bcl12, che regolano il rilascio di componenti intermembrana dei mitocondri nel citoplasma. La famiglia contiene proteine sia pro-apoptotiche che anti-apoptotiche, il cui equilibrio determina se il processo verrà avviato.
Uno dei potenti fattori che innescano l'apoptosi da parte del meccanismo mitocondriale è reattivoforme di ossigeno. Un altro importante induttore è la proteina p53, che attiva la via mitocondriale in presenza di danni al DNA.
A volte l'inizio dell'apoptosi cellulare combina due modi contemporaneamente: sia esterno che interno. Quest'ultimo di solito serve a potenziare l'attivazione dei recettori.
