Il futuro della medicina sono metodi personalizzati di influenza selettiva sui singoli sistemi cellulari responsabili dello sviluppo e del decorso di una particolare malattia. La classe principale di bersagli terapeutici in questo caso sono le proteine della membrana cellulare come strutture responsabili della trasmissione diretta del segnale alla cellula. Già oggi, quasi la metà dei farmaci colpisce le membrane cellulari e in futuro ce ne saranno solo di più. Questo articolo è dedicato alla conoscenza del ruolo biologico delle proteine di membrana.
Struttura e funzione della membrana cellulare
Dal corso scolastico, molti ricordano la struttura dell'unità strutturale del corpo: la cellula. Un posto speciale nella struttura di una cellula vivente è svolto dal plasmalemma (membrana), che separa lo spazio intracellulare dal suo ambiente. Pertanto, la sua funzione principale è quella di creare una barriera tra il contenuto cellulare e lo spazio extracellulare. Ma questa non è l'unica funzione del plasmalemma. Tra le altre funzioni di membrana relative aprima di tutto con le proteine di membrana, secernono:
- Protettivo (legando gli antigeni e prevenendo la loro penetrazione nella cellula).
- Trasporto (che garantisce lo scambio di sostanze tra la cellula e l'ambiente).
- Segnale (i complessi proteici del recettore integrati forniscono irritabilità cellulare e la sua risposta a varie influenze esterne).
- Energia - trasformazione di diverse forme di energia: meccanica (flagella e ciglia), elettrica (impulso nervoso) e chimica (sintesi di molecole di acido adenosina trifosforico).
- Contatto (che fornisce comunicazione tra le cellule utilizzando desmosomi e plasmodesmi, nonché pieghe e escrescenze del plasmolemma).
Struttura delle membrane
La membrana cellulare è un doppio strato di lipidi. Il doppio strato si forma a causa della presenza nella molecola lipidica di due parti con proprietà diverse: una sezione idrofila e una idrofobica. Lo strato esterno delle membrane è formato da "teste" polari con proprietà idrofile e le "code" idrofobe dei lipidi sono rivolte all'interno del doppio strato. Oltre ai lipidi, la struttura delle membrane include proteine. Nel 1972, i microbiologi americani S. D. Cantante (S. Jonathan Singer) e G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) ha proposto un modello a mosaico fluido della struttura della membrana, secondo il quale le proteine di membrana "galleggiano" nel doppio strato lipidico. Questo modello è stato integrato dal biologo tedesco Kai Simons (1997) in termini di formazione di alcune regioni più dense con proteine associate (zattere lipidiche) che si spostano liberamente nel doppio strato di membrana.
Struttura spaziale delle proteine di membrana
In cellule diverse, il rapporto tra lipidi e proteine è diverso (dal 25 al 75% delle proteine in termini di peso secco) e sono localizzate in modo non uniforme. Per posizione, le proteine possono essere:
- Integrale (transmembrana) - integrato nella membrana. Allo stesso tempo, penetrano nella membrana, a volte ripetutamente. Le loro regioni extracellulari portano spesso catene di oligosaccaridi, che formano gruppi di glicoproteine.
- Periferico - localizzato principalmente all'interno delle membrane. La comunicazione con i lipidi di membrana è fornita da legami idrogeno reversibili.
- Ancorato - situato principalmente all'esterno della cellula e l'"ancora" che li tiene in superficie è una molecola lipidica immersa nel doppio strato.
Funzionalità e responsabilità
Il ruolo biologico delle proteine di membrana è vario e dipende dalla loro struttura e posizione. Includono proteine recettori, proteine canale (ioniche e porine), trasportatori, motori e cluster proteici strutturali. Tutti i tipi di recettori proteici di membrana, in risposta a qualsiasi impatto, cambiano la loro struttura spaziale e formano la risposta della cellula. Ad esempio, il recettore dell'insulina regola l'ingresso del glucosio nella cellula e la rodopsina nelle cellule sensibili dell'organo visivo innesca una cascata di reazioni che portano alla comparsa di un impulso nervoso. Il ruolo dei canali proteici di membrana è quello di trasportare ioni e mantenere la differenza nelle loro concentrazioni (gradiente) tra l'ambiente interno ed esterno. Per esempio,le pompe sodio-potassio forniscono lo scambio degli ioni corrispondenti e il trasporto attivo delle sostanze. Le porine - attraverso le proteine - sono coinvolte nel trasferimento di molecole d'acqua, trasportatori - nel trasferimento di determinate sostanze contro un gradiente di concentrazione. Nei batteri e nei protozoi, il movimento dei flagelli è fornito da motori proteici molecolari. Le proteine della membrana strutturale supportano la membrana stessa e assicurano l'interazione di altre proteine della membrana plasmatica.
Proteine di membrana, membrana proteica
La membrana è un ambiente dinamico e molto attivo, e non una matrice inerte per le proteine che vi si trovano e lavorano. Influisce in modo significativo sul lavoro delle proteine di membrana e le zattere lipidiche, muovendosi, formano nuovi legami associativi di molecole proteiche. Molte proteine semplicemente non funzionano senza partner e la loro interazione intermolecolare è fornita dalla natura dello strato lipidico delle membrane, la cui organizzazione strutturale, a sua volta, dipende dalle proteine strutturali. Disturbi in questo delicato meccanismo di interazione e interdipendenza portano alla disfunzione delle proteine di membrana e a numerose malattie, come il diabete e i tumori maligni.
Organizzazione strutturale
Le idee moderne sulla struttura e la struttura delle proteine di membrana si basano sul fatto che nella parte periferica della membrana, la maggior parte di esse è raramente costituita da una, più spesso da diverse alfa-eliche oligomerizzanti associate. Inoltre, è questa struttura la chiave per l'esecuzione della funzione. Tuttavia, è la classificazione delle proteine per tipole strutture possono portare molte più sorprese. Delle oltre cento proteine descritte, la proteina di membrana più studiata in termini di tipo di oligomerizzazione è la glicoforina A (proteina eritrocitaria). Per le proteine transmembrana, la situazione sembra più complicata: è stata descritta solo una proteina (il centro di reazione fotosintetica dei batteri - batteriorodopsina). Dato l' alto peso molecolare delle proteine di membrana (10-240 mila d alton), i biologi molecolari hanno un ampio campo di ricerca.
Sistemi di segnalazione cellulare
Tra tutte le proteine della membrana plasmatica, un posto speciale spetta alle proteine recettoriali. Sono loro che regolano quali segnali entrano nella cellula e quali no. In tutti i batteri multicellulari e in alcuni batteri, l'informazione viene trasmessa attraverso molecole speciali (segnale). Tra questi agenti di segnalazione ci sono gli ormoni (proteine appositamente secrete dalle cellule), le formazioni non proteiche e i singoli ioni. Quest'ultimo può essere rilasciato quando le cellule vicine sono danneggiate e innescano una cascata di reazioni sotto forma di sindrome del dolore, il principale meccanismo di difesa dell'organismo.
Obiettivi per la farmacologia
Sono le proteine di membrana i principali bersagli della farmacologia, poiché sono i punti attraverso i quali passano la maggior parte dei segnali. "Targeting" un farmaco, garantendone l'elevata selettività: questo è il compito principale nella creazione di un agente farmacologico. Un effetto selettivo solo su un tipo specifico o anche su un sottotipo del recettore è un effetto su un solo tipo di cellule del corpo. Così selettivol'esposizione può, ad esempio, distinguere le cellule tumorali da quelle normali.
Droghe del futuro
Le proprietà e le caratteristiche delle proteine di membrana sono già utilizzate nella creazione di farmaci di nuova generazione. Queste tecnologie si basano sulla creazione di strutture farmacologiche modulari a partire da più molecole o nanoparticelle “reticolate” tra loro. La parte “targeting” riconosce alcune proteine recettoriali presenti sulla membrana cellulare (ad esempio quelle associate allo sviluppo di malattie oncologiche). A questa parte viene aggiunto un agente di distruzione della membrana o un bloccante nei processi di produzione di proteine nella cellula. Lo sviluppo dell'apoptosi (il programma della propria morte) o un altro meccanismo della cascata delle trasformazioni intracellulari porta al risultato desiderato dell'esposizione a un agente farmacologico. Di conseguenza, abbiamo un farmaco con un minimo di effetti collaterali. I primi di questi farmaci antitumorali sono già in fase di sperimentazione clinica e presto diventeranno terapie altamente efficaci.
Genomica strutturale
La scienza moderna delle molecole proteiche si sta spostando sempre più verso la tecnologia dell'informazione. Un ampio percorso di ricerca - studiare e descrivere tutto ciò che può essere memorizzato nelle banche dati dei computer e poi cercare modi per applicare queste conoscenze - questo è l'obiettivo dei moderni biologi molecolari. Solo quindici anni fa è iniziato il progetto globale sul genoma umano e abbiamo già una mappa sequenziata dei geni umani. Il secondo progetto, che si propone di definirela struttura spaziale di tutte le "proteine chiave" - la genomica strutturale - è ancora lontana dall'essere completa. La struttura spaziale è stata finora determinata solo per 60.000 di oltre cinque milioni di proteine umane. E mentre gli scienziati hanno coltivato solo suinetti luminosi e pomodori resistenti al freddo con il gene del salmone, le tecnologie della genomica strutturale rimangono una fase della conoscenza scientifica, la cui applicazione pratica non tarderà ad arrivare.
