I derivati della fenotiazine sono uno dei più importanti gruppi di farmaci nella farmacologia moderna, utilizzati nel trattamento dei disturbi mentali e di altre patologie. La scoperta degli effetti neurolettici e antipsicotici è stata fatta per caso, durante lo sviluppo di farmaci antiallergici. Oltre alle proprietà di base, sono caratterizzati da un'ampia gamma di effetti sul corpo umano, che dipende in gran parte dalla struttura chimica dei composti.
Descrizione generale
I derivati della fenotiazina sono i principali rappresentanti degli antipsicotici moderni. La fenotiazina, da cui vengono sintetizzate le sostanze di questo gruppo farmacologico, era precedentemente utilizzata in medicina come farmaco antielmintico e antisettico, ma attualmente ha perso il suo significato. Ora è usato in agricoltura come agente insetticida e antielmintico. Questa sostanza non ha proprietà psicotiche né neurotropiche.
Nel 1945, ricercatori francesi hanno scoperto che quando i radicali N-dialchilaminoalchilici vengono introdotti nella sua formulapuoi ottenere composti con attività antipsicotica.
Generalmente, la struttura chimica dei derivati neurolettici può essere rappresentata come segue:
Azione farmacologica
Tra i derivati della fenotiazine, sono stati ottenuti farmaci che hanno il seguente effetto:
- antistaminico;
- antispasmodico;
- antipsicotico;
- sedativo;
- antidepressivo;
- ipotermico (diminuzione della temperatura corporea);
- antiaritmico;
- vasodilatatore;
- antiemetico;
- aumentare l'attività di altri farmaci: antidolorifici, anticonvulsivanti e sonniferi.
A causa della natura mite dell'effetto sedativo, tali farmaci sono chiamati tranquillanti (dal latino tran-quillns - tranquillo, calmo). Con lo sviluppo dei mezzi di questo gruppo, i medici hanno l'opportunità di intervenire nei processi mentali di una persona. Il meccanismo principale della loro azione è bloccare l'effetto dell'adrenalina sulla formazione reticolare del cervello. Il sistema corticale ipofisi-surrenale è coinvolto in questo processo.
Il primo farmaco ampiamente utilizzato è stato l'aminazina. 10 anni dopo la sua ricezione, era già utilizzato da circa 50 milioni di persone. In totale sono stati sintetizzati circa 5000 derivati della fenotiazine. Di questi, una quarantina sono attivamente utilizzati nella pratica terapeutica.
Campo di applicazione dei neurolettici - derivati della fenotiazine
I farmaci antipsicotici sono usati per le seguenti malattie:
- Disturbi mentali: schizofrenia; nevrastenia; delirio, allucinazioni; nevrosi; insonnia; ansia e paura; tensione emotiva; maggiore eccitabilità; delirium tremens e altri.
- Disturbi vestibolari.
- Chirurgia: come anestesia generale combinata.
Alcuni farmaci hanno una proprietà antipsicotica più pronunciata, mentre altri sono antipsicotici attivi. I derivati fenotiazine della serie alifatica e piperazina combinano attività antipsicotica (eliminazione del delirio, automatismi) e un effetto sedativo.
Proprietà fisiche e chimiche
Le principali proprietà di questi composti sono:
- Aspetto - Polveri cristalline bianche (alcune cremose), inodore.
- Igroscopicità (assorbe l'umidità dall'aria).
- Buona solubilità in acqua, alcoli, cloroformio. I composti sono insolubili in etere e benzene.
- Ossidazione rapida. In questo caso, un radicale può essere scisso, si formano solfossidi, acido nitrico e altre sostanze. Il processo è accelerato dall'azione della luce. In chimica, per ossidare questi composti vengono utilizzati acido solforico, bromato o iodato di potassio, acqua di bromo, perossido di idrogeno, cloramina e altri reagenti.
- I prodotti ossidanti dei derivati si dissolvono benesolventi organici. Sono dipinti con colori vivaci (rosso-rosa, giallo-rosa, lilla). Questa proprietà viene utilizzata per rilevare e quantificare i farmaci fenotiazine così come i loro metaboliti in vari fluidi corporei.
- Manifestazione delle proprietà di base. Quando reagiscono con gli acidi, formano sali che hanno le stesse proprietà di solubilità.
- Alla luce, queste sostanze e le loro soluzioni possono acquisire un colore rosato.
I derivati della fenotiazine non sono presenti in natura. Si ottengono sinteticamente per estrazione con solventi organici da soluzioni acquose alcaline. I medicinali sono conservati in un luogo buio e asciutto, ben chiuso (per proteggerli dall'ossidazione).
Farmacocinetica
I neurolettici, derivati della fenotiazine, vengono assorbiti nel sangue principalmente nell'intestino. Poiché sono di natura idrofobica, ciò facilita la loro interazione con le proteine. Sono localizzati principalmente nel cervello, nel fegato e nei reni.
L'escrezione dei derivati della fenotiazine avviene nelle urine e in parte nelle feci. Nelle urine, vengono rilevati principalmente sotto forma di metaboliti, che possono essere di diverse decine di tipi durante l'assunzione del medicinale. La trasformazione biologica di queste sostanze nel corpo umano avviene secondo le seguenti reazioni principali:
- ossidazione, formazione di solfossidi, solfoni;
- demetilazione;
- idrossilazione aromatica.
Tossicologia
Come con altri farmaci psicotropi, anche nei derivati della fenotiazine si manifestano effetti collaterali e tossici. Nella chimica tossicologica viene descritto un gran numero di avvelenamenti, che spesso si verificano se combinati con altri farmaci (antibiotici, insulina, barbiturici e altri). L'assunzione di questi farmaci in dosi elevate può essere fatale.
Queste sostanze possono accumularsi nel corpo umano. Le dosi terapeutiche vengono escrete lentamente (ad esempio, "Aminazine" alla dose di 50 mg / die viene escreta entro 3 settimane). La natura dell'avvelenamento da farmaci con derivati della fenotiazine dipende dall'età, dal sesso, dalla dose e non presenta sintomi specifici. Dopo la morte, questi composti e i loro metaboliti sono in grado di persistere nel corpo umano per 3 mesi. La diagnosi dei pazienti avvelenati viene effettuata utilizzando lo studio delle urine e del sangue.
La determinazione quantitativa dei derivati viene effettuata con diversi metodi:
- titolazione acido-base;
- cerimetria (titolazione redox con cerio);
- metodo spettrofotometrico (usato per analizzare i farmaci prodotti in fabbrica);
- Metodo Kjeldahl;
- iodometria;
- metodo fotocolorimetrico;
- gravimetria;
- titolazione complessometrica indiretta.
Classificazione
Per la natura dell'azione farmacologica pronunciata, si distinguono 2 gruppi principali di questi farmaci:
- 10-derivati alchilici (neurolettici, sedativi e antiallergicieffetto);
- 10-derivati acilici (usati nel trattamento delle malattie cardiovascolari).
I derivati alchilici della fenotiazina includono "Promazin", "Prometazina", "Clorpromazina", "Levomepromazina", "Trifluoperazina". Hanno un gruppo lipofilo con un azoto terziario in posizione 10 (vedi diagramma strutturale sopra). Gli acil-derivati includono "Moraczin", "Etacizin", che contengono un gruppo carbossilico nella struttura delle molecole attive.
C'è anche un' altra classificazione, in base alla natura dei radicali negli atomi di azoto. Le caratteristiche comparative dell'azione dei derivati della fenotiazine e la loro distribuzione su questa base sono riportate nella tabella seguente.
| Gruppo di derivati | Effetto farmacologico principale | Rappresentante tipico | Frequenza degli effetti collaterali |
| Alifatico | Leggero antipsicotico e sedativo | Clorpromazina | Moderato |
| Piperazini | Antipsicotico forte, antiemetico, antidepressivo moderato, attivazione | Trifluoperazina | Alto |
| Piperidina | Leggero antipsicotico, sedativo, ansiogeno, comportamento correttivo | Tioridazina | Basso |
Tra i farmaci di nuova generazione ci sono i seguenti:
- antidepressivi ("Ftorocyzine");
- significa che espandono i vasi coronarici ("Nonachlazine");
- farmaci antiaritmici ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetico ("Tietilperazina").
Derivati alifatici
I derivati alifatici della fenotiazine includono farmaci come:
- Clorpromazina cloridrato (i nomi commerciali sono Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazina ("Metotrimeprazina", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiazine").
- Propazin ("Promazin").
Uno dei farmaci più utilizzati in questo gruppo è la clorpromazina. Ha il seguente effetto:
- antipsicotico (riduce deliri, allucinazioni nei pazienti con schizofrenia, riduce l'aggressività);
- sedativo (eliminazione dell'affetto, riduzione dell'attività fisica, rimozione della psicosi acuta);
- sonniferi (a dosi elevate);
- ansiolitico (riducendo paura, ansia, tensione);
- antiemetico (a volte usato per controllare il vomito grave);
- antiallergico (bloccando i recettori dell'istamina);
- rilassante muscolare (rilassamentomuscoli);
- ipotermico (diminuzione della temperatura corporea dovuta alla soppressione del centro termoregolatore nell'ipotalamo);
- aumento dell'anestesia, dei sonniferi e di altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale.
Derivati della piperazina
I derivati della fenotiazina piperazina includono:
- Meterazina.
- Proclorperazina.
- Flufenazina cloridrato ("Flufenazina", "Flufenazina", "Moditen").
- Etalerazine.
- Tioproperazina.
- Flufenazina-decanoato ("deposito di Moditen").
- Majeptil.
- Trifluoperazina cloridrato ("Triftazina", "Stelazina").
- Perfenazina.
- Metofenazato ("Frenolon").
Questi farmaci sono più attivi come antipsicotici, ma causano anche effetti collaterali più pronunciati (disturbi extrapiramidali). Frenolon ha il minor numero di tali complicazioni.
La trifluoperazina è un antipsicotico tipico del gruppo dei derivati della fenotiazine. Ha un effetto più attivo nel trattamento della psicosi rispetto alla clorpromazina. L'azione sedativa e adrenobloccante è ridotta. La perfenazina e la trifluoperazina sono spesso utilizzate come antiemetici efficaci nelle malattie causate dall'esposizione alle radiazioni. Moditen-depot è caratterizzato da un'azione più lunga rispetto ad altri farmaci di questo gruppo (l'effetto terapeutico dura 1-2 settimane).
Derivati della pipedina
Gruppo piperidinai derivati della fenotiazine includono i seguenti farmaci:
- Tioridazina (Sonapax).
- Periciazina ("Neuleptil").
- Pipotiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazina.
Questi farmaci sono meno attivi e hanno meno effetti collaterali. Hanno un buon effetto sedativo senza sonnolenza. A causa della loro maggiore sicurezza, vengono spesso prescritti a pazienti in età avanzata. Tuttavia, se assunti in dosi elevate, possono causare effetti cardiotossici e distruzione della retina. La pipotiazina ha un effetto a lungo termine per un mese, quindi viene utilizzata nel trattamento di gravi disturbi mentali in ambito ambulatoriale.
Controindicazioni e sovradosaggio
Nella tabella sono riportate le controindicazioni all'uso degli antipsicotici tipici di ciascuno dei tre gruppi sopra indicati:
| Nome del farmaco | Restrizioni | Overdose |
| "Clorpromazina" |
1. Periodo di gravidanza e allattamento. 2. Intolleranza individuale ai componenti. 3. Coma, depressione del SNC. 4. Grave insufficienza epatica o renale. 5. Colelitiasi e urolitiasi. 6. Incidente cerebrovascolare acuto e danno cerebrale nel periodo acuto. 7. Diminuzione della produzione di ormoni tiroidei. 8. Insufficienza cardiaca nella fase di scompenso, gravi patologie cardiachesistema vascolare. 9. Tromboembolia, malattie del sangue. 10. Lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale (nel periodo acuto). 11. Glaucoma ad angolo chiuso. 12. Età dei bambini fino a 1 anno. |
Sindrome neurolettica (tono muscolare elevato, disturbi mentali, febbre), ipotensione, danno epatico tossico, ipotermia |
| "Trifluoperazina" |
1. pp. 1-4, 8, 9 del rimedio precedente. 2. Bambini sotto i 3 anni. |
Ipotensione, aritmia, tachicardia, disturbi della percezione visiva e dei riflessi, shock, convulsioni, disorientamento, depressione respiratoria, irrequietezza, ipotermia, dilatazione pupillare. |
| "Tioridazina" |
1. pp. 1-4, 6, 8, 12 (vedi "Clorpromazina"). 2. Malattia della porfirina. 3. Depressione. 4. Con cautela, nominare i pazienti con patologie secondo i paragrafi. 4, 7, 10, 11 (vedi "Clorpromazina"), così come abuso di alcol, cancro al seno, iperplasia prostatica, epilessia, ridotta funzionalità respiratoria, sindrome di Reye e nella vecchiaia. |
Sonnolenza, problemi di minzione, coma, confusione, secchezza delle fauci, ipotensione, convulsioni, depressione respiratoria. |
Effetti collaterali
La maggior parte dei neurolettici a base di fenotiazine sono "tipici" in termini di effetti collaterali, ovvero causano disturbi extrapiramidali (segniparkinsonismo):
- aumento del tono muscolare;
- tremore;
- ritardo motorio (rallentamento dei movimenti attivi);
- maschera, raro lampeggio;
- congelamento in una posizione e altri sintomi che aumentano gradualmente.
Gli antipsicotici fenotiazine causano i seguenti effetti collaterali più comuni:
- disorientamento nello spazio;
- reazioni allergiche sulla pelle e sulle mucose, pigmentazione, sensibilità alla luce solare;
- irregolarità mestruale;
- galattorrea (secrezione anormale di latte dalle ghiandole mammarie, non associata all'allattamento);
- contrazioni spastiche dei muscoli del viso e del collo;
- impotenza;
- aumento del seno;
- ipertermia;
- diminuzione della pressione sanguigna e sue fluttuazioni;
- irrequietezza motoria, irrequietezza;
- tachicardia;
- assonnato;
- diminuzione della produzione di ghiandole salivari e digestive, sensazione di secchezza delle fauci;
- motilità gastrointestinale ridotta;
- anemia emolitica;
- ritenzione urinaria.
Molti di questi farmaci creano dipendenza se assunti a lungo termine.
Interazione con altri farmaci
Le restrizioni sulla co-somministrazione di derivati della fenotiazine sono associate ai fenomeni che portano al sovradosaggio eeffetti collaterali. Si sconsiglia di combinarli con le seguenti sostanze:
- alcol (proprietà sedative aumentate);
- farmaci che riducono la pressione sanguigna nell'ipertensione, beta-bloccanti (sviluppo di ipotensione ortostatica);
- "Bromocriptina" (un aumento della concentrazione di prolattina nel sangue, che porta a disturbi ormonali);
- farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (anticonvulsivanti, analgesici narcotici, barbiturici, sonniferi) - l'insorgenza di gravi condizioni depressive e altri disturbi mentali;
- farmaci per il trattamento dell'ipertiroidismo (tiroide iperattiva) e prodotti contenenti litio, poiché ciò aumenta la probabilità di disturbi extrapiramidali e ne aumenta la gravità;
- anticoagulanti (sviluppo di agranulocitosi, clinicamente manifestata sotto forma di frequenti malattie infettive, lesioni ulcerative delle mucose; le sue complicanze sono epatite tossica, polmonite, enteropatia necrotica).
Per ulteriori informazioni su indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali, vedere le istruzioni per questi farmaci.
